「血癌」兇手找到了!陽明大學研究:「血球幹細胞」主宰因子被綁架

▲▼  「血癌」兇手找到了!陽明大學研究:「血球幹細胞」主宰因子被綁架    。(圖/陽明大學提供)

▲論文第一作者畢文潔(中)、通訊作者陳威儀副教授與第四作者醫學系二年級林家瑋(左)。(圖/陽明大學提供)

記者崔至雲/台北報導

為什麼血球幹細胞會不正常分化導致白血病?陽明大學生化暨分子生物研究所研究B細胞白血病,發現原來是主宰血球幹細胞生成的RUNX1蛋白被「綁架挾持」,導致骨髓中的B細胞停止分化,而這個「綁匪」就是E2A-PBX1融合基因。這項發現破解急性淋巴白血病致癌機轉,為精準治療提供重要依據。

陽明大學分析,染色體錯位產生的基因突變會導致白血病,費城染色體是最有名的例子,另一個重要例子就是第一號與第十九號染色體錯位。這兩個染色體錯位產生E2A-PBX1融合基因表現出致癌性的融合蛋白,是急性淋巴白血病的元兇。儘管科學界普遍認知這個融合蛋白的致癌性,但致病機轉一直是個大謎題,也讓藥物研發受到侷限。

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▲▼  「血癌」兇手找到了!陽明大學研究:「血球幹細胞」主宰因子被綁架    。(圖/陽明大學提供)

▲機轉圖。(圖/陽明大學提供)

陽明大學生化暨分子生物研究所博士畢文潔與指導教授陳威儀,發現E2A-PBX1其實就是造成白血病中RUNX1基因網路過度活化的關鍵。這個因染色體錯位產生的融合蛋白,在血球幹細胞分化過程不斷結合RUNX1,讓本來應該逐漸弱化的RUNX1功能持續被放大,反而造成血球幹細胞停止分化,最終走向癌化一途。

長久以來科學家認為E2A-PBX1融合蛋白的致癌性,可能是透過阻斷E2A或PBX1下游的基因網路而抑制細胞的分化,但陳威儀研究團隊利用先進的全基因體定序與重組蛋白技術,顛覆了這項想法。這項發現破解了困擾血液腫瘤科學家三十年的謎題,原來E2A-PBX1其實就是挾持血球幹細胞主宰RUNX1的幕後藏鏡人。

▲▼  「血癌」兇手找到了!陽明大學研究:「血球幹細胞」主宰因子被綁架    。(圖/陽明大學提供)

▲陳威儀實驗室團隊。(圖/陽明大學提供)

陳威儀表示,E2A與PBX1蛋白,在正常情況下各有自己的表達時序及參與調控的基因網路,但因染色體錯位使兩者融合產生一個全新功能的融合蛋白,改變原本各自的生化特性,也阻礙所控制的基因網路。本來血球幹細胞必須在E2A的調控下產生正常B細胞,新的E2A-PBX1融合蛋白不但阻斷預定的細胞分化路徑,還活化原本未知的致癌基因網路。

急性白血病的癌症預後較差,目前使用的化學療程容易引起腦部病變,一旦揭露融合蛋白綁架挾持的目標,就能研發新藥物及治療策略作為精準醫療的重要依據。這項研究由陽明大學與美國頂尖的洛克斐勒大學及北卡羅來納大學合作,論文已於七月初刊登在血液腫瘤學最權威的《Blood》國際期刊中,並獲選為該期刊的重點論文。
 

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